Cholesterol Auxotrophy as a Targetable Vulnerability in Clear Cell Renal Cell Carcinoma
Riscal R, Bull CJ, Mesaros C, Finan JM, Carens M, Ho ES, Xu JP, Godfrey J, Brennan P, Johansson M, Purdue MP, Chanock SJ, Mariosa D, Timpson NJ, Vincent EE, Keith B, Blair IA, Skuli N, Simon MC
Cancer discovery · 111 citas
Cómo se estudió
- Diseño
- Estudio in vitro o de mecanismos (clasificado por nuestro filtro de IA)
- Estudiado en
- Personas, más trabajo en animales o laboratorio
- Resultado principal
- Eventos clínicos como enfermedad o muerte
Quién lo pagó
- Financiación
- Financiación independiente
- Organización sin fines de lucro
- Foundation for the National Institutes of Health
- Organización sin fines de lucro
- Damon Runyon Cancer Research Foundation
- Gobierno
- World Health Organization
- Organización sin fines de lucro
- Wellcome Trust
- Organización sin fines de lucro
- World Cancer Research Fund International
- Organización sin fines de lucro
- Cancer Research UK
- Organización sin fines de lucro
- Diabetes UK
- Gobierno
- National Institutes of Health
- Gobierno
- National Cancer Institute
- Gobierno
- National Institute of Environmental Health Sciences
- Gobierno
- NCI NIH HHS
- Gobierno
- NIEHS NIH HHS
- Subvenciones
- Damon Runyon Cancer Research Foundation (DRG2326-18); Cancer Research UK (29019); Diabetes UK (17/0005587); Cancer Research UK (C18281 / A29019); National Cancer Institute (R35 CA220483); Wellcome Trust (202802/Z/16/Z); Foundation for the National Institutes of Health (R35CA197602); National Cancer Institute (P01 CA104838); World Cancer Research Fund International (IIG_2019_2009); National Institute of Environmental Health Sciences (P30ES013508); National Institutes of Health (P01CA104838)
Según 12 financiadores declarados.
Publicación
- Publicado
- 2021-07-08 · Cancer Discov · vol. 11 · número 12 · págs. 3106–3125
- Editorial
- American Association for Cancer Research
- Citado
- 130 citas · más que el 98% de estudios similares · 6.7× el promedio de su campo
- Impacto
- Entre el 10 % más citado de su campo
- Referencias
- 70 trabajos
- Acceso
- Acceso abierto (copia en repositorio)
- Áreas de investigación
- Cancer, Lipids, and Metabolism · Renal cell carcinoma treatment · Cholesterol and Lipid Metabolism
- Palabras clave
- Clear cell renal cell carcinoma, Auxotrophy, Cholesterol, Vulnerability (computing), Renal cell carcinoma, Transporter, Cell, Cell survival, Kidney
- MeSH
- cell line, tumor, humans, carcinoma, renal cell, kidney neoplasms, cholesterol, cell proliferation, phosphatidylinositol 3-kinases
19 autores
- Romain Riscal🇺🇸University of Pennsylvania
- Caroline J. Bull🇬🇧University of Bristol
- Clementina Mesaros🇺🇸University of the Sciences
- Jennifer M. Finan🇺🇸University of Pennsylvania
- Madeleine Carens🇺🇸University of Pennsylvania
- Elaine S. Ho🇺🇸University of the Sciences
- Jimmy P. Xu🇺🇸University of the Sciences
- Jason Godfrey🇺🇸University of Pennsylvania
- Paul Brennan🇫🇷Centre international de recherche sur le cancer
- Mattias Johansson🇫🇷Centre international de recherche sur le cancer
- Mark P. Purdue🇺🇸National Cancer Institute
- Stephen J. Chanock🇺🇸National Cancer Institute
- Daniela Mariosa🇫🇷Centre international de recherche sur le cancer
- Nicholas J. Timpson🇬🇧University of Bristol
- Emma E. Vincent🇬🇧University of Bristol
- Brian Keith🇺🇸The Wistar Institute; University of Pennsylvania
- Ian A. Blair🇺🇸University of the Sciences
- Nicolas Skuli🇺🇸University of Pennsylvania
- M. Celeste Simon🇺🇸University of Pennsylvania
Resumen
El texto original del estudio, en el idioma en que se publicó.
Clear cell renal cell carcinoma (ccRCC) is characterized by large intracellular lipid droplets containing free and esterified cholesterol; however, the functional significance of cholesterol accumulation in ccRCC cells is unknown. We demonstrate that, surprisingly, genes encoding cholesterol biosynthetic enzymes are repressed in ccRCC, suggesting a dependency on exogenous cholesterol. Mendelian randomization analyses based on 31,000 individuals indicate a causal link between elevated circulating high-density lipoprotein (HDL) cholesterol and ccRCC risk. Depriving ccRCC cells of either cholesterol or HDL compromises proliferation and survival in vitro and tumor growth in vivo; in contrast, elevated dietary cholesterol promotes tumor growth. Scavenger Receptor B1 (SCARB1) is uniquely required for cholesterol import, and inhibiting SCARB1 is sufficient to cause ccRCC cell-cycle arrest, apoptosis, elevated intracellular reactive oxygen species levels, and decreased PI3K/AKT signaling. Collectively, we reveal a cholesterol dependency in ccRCC and implicate SCARB1 as a novel therapeutic target for treating kidney cancer.
Significance
We demonstrate that ccRCC cells are auxotrophic for exogenous cholesterol to maintain PI3K/AKT signaling pathway and ROS homeostasis. Blocking cholesterol import through the HDL transporter SCARB1 compromises ccRCC cell survival and tumor growth, suggesting a novel pharmacologic target for this disease. This article is highlighted in the In This Issue feature, p. 2945.
Resumen vía Europe PMC. Los derechos de autor siguen siendo de los autores o la editorial.
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