Therapeutic targeting of SLC6A8 creatine transporter suppresses colon cancer progression and modulates human creatine levels
Kurth I, Yamaguchi N, Andreu-Agullo C, Tian HS, Sridhar S, Takeda S, Gonsalves FC, Loo JM, Barlas A, Manova-Todorova K, Busby R, Bendell JC, Strauss J, Fakih M, McRee AJ, Hendifar AE, Rosen LS, Cercek A, Wasserman R, Szarek M, Spector SL, Raza S, Tavazoie MF, Tavazoie SF
Science advances · 73 citas
Cómo se estudió
- Diseño
- Estudio en animales (clasificado por nuestro filtro de IA)
- Estudiado en
- Personas, más trabajo en animales o laboratorio
- Resultado principal
- Eventos clínicos como enfermedad o muerte
Quién lo pagó
- Financiación
- Financiación independiente
- Gobierno
- National Cancer Institute
- Gobierno
- National Center for Advancing Translational Sciences
- Gobierno
- NCATS NIH HHS
- Gobierno
- NCI NIH HHS
- Subvenciones
- National Center for Advancing Translational Sciences (# UL1 TR001866); National Cancer Institute (#P30-CA008748)
Según 4 financiadores declarados.
Publicación
- Publicado
- 2021-10-08 · Sci Adv · vol. 7 · número 41 · pág. eabi7511
- Editorial
- American Association for the Advancement of Science
- Citado
- 92 citas · más que el 95% de estudios similares · 3.4× el promedio de su campo
- Impacto
- Entre el 10 % más citado de su campo
- Referencias
- 33 trabajos
- Acceso
- Acceso abierto (revista) · CC-BY-NC
- Áreas de investigación
- Cancer, Hypoxia, and Metabolism · Muscle metabolism and nutrition · Biochemical and Molecular Research
- Palabras clave
- Creatine, Transporter, Colorectal cancer, Solute carrier family, Cancer, Medicine, Internal medicine, Endocrinology, Cancer research, Biology, Biochemistry, Gene
- MeSH
- cell line, tumor, animals, humans, mice, mice, nude, colorectal neoplasms, colonic neoplasms, creatine, membrane transport proteins, nerve tissue proteins, antineoplastic agents, cell proliferation, mutation, proto-oncogene proteins p21(ras), plasma membrane neurotransmitter transport proteins
24 autores
- Isabel Kurth · autor de correspondencia
- Norihiro Yamaguchi🇺🇸 · autor de correspondenciaRockefeller University
- Celia Andreu-Agulló · autor de correspondencia
- Helen S. Tian🇺🇸Rockefeller University
- Subhasree Sridhar
- Shugaku Takeda
- Foster C. Gonsalves
- Jia Min Loo🇸🇬🇺🇸Genome Institute of Singapore; Rockefeller University
- Afşar Barlas🇺🇸Memorial Sloan Kettering Cancer Center
- Katia O Manova-Todorova🇺🇸Memorial Sloan Kettering Cancer Center
- Robert W. Busby
- Johanna C. Bendell🇺🇸Sarah Cannon
- James Fredric Strauss🇺🇸Mary Crowley Cancer Research Center
- Marwan Fakih🇺🇸City of Hope
- Autumn J. McRee🇺🇸University of North Carolina at Chapel Hill
- Andrew Eugene Hendifar🇺🇸Cedars-Sinai Medical Center
- Lee S. Rosen🇺🇸University of California, Los Angeles
- Andrea Cercek🇺🇸Memorial Sloan Kettering Cancer Center
- Robert Wasserman
- Michael J. Szarek🇺🇸SUNY Downstate Health Sciences University; University of Colorado Denver
- Scott L. Spector
- Syed Hyder Raza
- Masoud F. Tavazoie · autor de correspondencia
- Sohail F. Tavazoie🇺🇸 · autor de correspondenciaRockefeller University
Resumen
El texto original del estudio, en el idioma en que se publicó.
Colorectal cancer (CRC) is a leading cause of cancer mortality. Creatine metabolism was previously shown to critically regulate colon cancer progression. We report that RGX-202, an oral small-molecule SLC6A8 transporter inhibitor, robustly inhibits creatine import in vitro and in vivo, reduces intracellular phosphocreatine and ATP levels, and induces tumor apoptosis. RGX-202 suppressed CRC growth across KRAS wild-type and KRAS mutant xenograft, syngeneic, and patient-derived xenograft (PDX) tumors. Antitumor efficacy correlated with tumoral expression of creatine kinase B. Combining RGX-202 with 5-fluorouracil or the DHODH inhibitor leflunomide caused regressions of multiple colorectal xenograft and PDX tumors of distinct mutational backgrounds. RGX-202 also perturbed creatine metabolism in patients with metastatic CRC in a phase 1 trial, mirroring pharmacodynamic effects on creatine metabolism observed in mice. This is, to our knowledge, the first demonstration of preclinical and human pharmacodynamic activity for creatine metabolism targeting in oncology, thus revealing a critical therapeutic target.
Resumen vía Europe PMC. Los derechos de autor siguen siendo de los autores o la editorial (CC BY-NC).
Confianza de la comunidad
Cargando…
¿Cuánto confías en los hallazgos de este estudio?
Comentarios
¿Algo está mal aquí?
Señala este estudio si su información, etiquetas o financiación parecen incorrectas. Un editor revisa cada señalamiento.
Información educativa sobre investigación publicada. No es consejo médico ni una recomendación para empezar o dejar nada.